Benzil i Cbz su uobičajene zaštitne skupine za amino (sažetak zaštite za amino), amonijev format, Pd/C, MeOH i uvjeti refluksa vrlo su uobičajena metoda uklanjanja zaštite. Ova je metoda jednostavna za rukovanje, sigurna (bez upotrebe vodika), čisti reakcijski sustav i laka naknadna obrada. Nakon što je reakciji uklonjena zaštita i nakon nje slijedi reakcija aciliranja, bilo da se acilacija izvodi izravno s acil kloridom ili s kondenzacijskim sredstvom i kiselinom, na LCMS se povremeno nađe vršna vrijednost molekularne težine sirovog amina (M) plus 28. Ovaj nusproizvod M plus 28 obično je sličan proizvodu po polaritetu i predstavlja mnoge probleme za pročišćavanje nakon obrade.
Analiza je otkrila da je ovaj nusprodukt vjerojatno uzrokovan zaostalim amonijevim formatom ili mravljom kiselinom u prethodnom koraku. Nakon skidanja zaštite, ako naknadna obrada nije pažljiva i broj ispiranja je premalen, ostat će mala količina amonijevog formata, uzrokujući nusreakciju prikazanu u nastavku. Ali ponekad nakon pročišćavanja reverzno-fazne kromatografije na stupcu ili stvaranja ovog nusproizvoda, mislim da bi to moglo biti zbog razgradnje amonijaka kada se amonijev formijat zagrijava da bi otjecao dio amonijaka, višak mravlje kiseline i nastali produkt amin sol amonijevog formata, ova sol amonijevog formata, ako nije slobodna alkalija, neizbježno će dovesti do nusreakcije prikazane u nastavku.
Riješenje:
Nakon uklanjanja zaštite, filtrirajte, koncentrirajte, dodajte zaštićeni vodeni natrijev bikarbonat i organsko otapalo te protresite, razdijelite i isperite organsku fazu vodom nekoliko puta prije daljnjeg pročišćavanja ili je izravno upotrijebite u sljedećem koraku reakcije. Ova se nuspojava može učinkovito izbjeći da bi se nastavilo.
Druge nuspojave:
Također će benzil ili Cbz-zaštićeni amini pod Pd/C-kataliziranom debenzilacijom ili dekarboksilacijom Cbz pokazati nusreakcije reduktivne aminacije ako se alkoholi koriste kao otapala. To može biti zbog sposobnosti prijenosa vodika katalizatora kao što su Pd ili Raney Ni, koji mogu prenijeti i vodik i vodik iz alkohola kako bi ga oksidirali u aldehide i ketone. Mala količina stvorenih aldehida i ketona i dobiveni amin mogu lako proći kroz reakcije reduktivne aminacije pod ovim uvjetima. Međutim, ovaj proces je obično relativno spor, tako da je vrijeme reakcije deprotekcije što je moguće kraće, čime se mogu učinkovito izbjeći popratne reakcije reduktivne aminacije.
Osim toga, amin dobiven deprotekcijom trifluorooctene kiseline iz Boc također može dovesti do stvaranja trifluoroacetamida tijekom aminacije ako se reakcija kondenzacije izvodi izravno u sljedećem koraku zbog zaostale trifluorooctene kiseline. Ako se reakcija amidacije provodi uz kloridne uvjete, slično gornjem mehanizmu, trifluoroctena kiselina i klorid mogu tvoriti miješani anhidrid, tako da mogu nastati nusprodukti trifluoracetamida. Rješenja: 1. Koristite klorovodičnu kiselinu za plin deBoc i izbjegavajte upotrebu trifluoroctene kiseline; 2. Koristite uvjete Schotten-Baumannove reakcije i izravno reagirajte s vodenom otopinom lužine i diklormetana kao otapala, čime se u osnovi može izbjeći stvaranje nusproizvoda trifluoroacetamida.
Tvrtka trenutno ima široku paletu proizvoda protiv tumora i nudi CDMO usluge. Za potrebe suradnje obratite se na sales2@guodingpharma.com.