U ovom članku predstavljamo sedam potencijalnih novih meta za antineoplastične lijekove objavljene u časopisu Nature, podserije Nature i podserije Science u prvom kvartalu 2023. kako bismo saznali najnovije vijesti iz industrije.
Cilj: TRABID
Bolest: rak prostate
Dvostruki prekidi (DSB) predstavljaju veliku prijetnju genomskoj stabilnosti i povezuju se s kromosomskim translokacijama i rakom. Dvostruki prekidi se uglavnom popravljaju homolognom rekombinacijom i nehomolognim spajanjem krajeva. p53-vezujući protein 1 (53BP1), protein odgovora na oštećenje DNA (DDR), igra važnu ulogu u održavanju ravnoteže između homologne rekombinacije i nehomolognog spajanja krajeva. A ubikvitinacija igra važnu ulogu u regulaciji 53BP1-posredovane disocijacije dvolančanih prekida DNA. Međutim, još uvijek znamo vrlo malo o tome kako je taj proces reguliran.
U članku objavljenom u Nature Communications, istraživači pokazuju da se TRABID deubikvitinacijski enzimi vežu za 53BP1 na endogenoj razini i reguliraju zadržavanje 53BP1 na mjestu prekida dvostrukog lanca. TRABID deubikvitinira K29-povezanu poliubikvitinaciju 53BP1 posredovanu E3 ubikvitinom ligaza SPOP i sprječava disocijaciju 53BP1 od dvolančanih prekida, čime inducira defekte homologne rekombinacije i kromosomsku nestabilnost. Stanice raka prostate s prekomjernom ekspresijom TRABID-a pokazale su visoku osjetljivost na PARP inhibitore. Rad napominje da ovaj rad pokazuje da TRABID potiče nehomologni popravak spajanja krajeva tijekom popravka DNK, a ne homolognu rekombinaciju induciranjem produžene retencije 53BP1 na mjestu prekida dvostrukog lanca, sugerirajući da prekomjerna ekspresija TRABID-a može predvidjeti defekte homologne rekombinacije i potencijalnu terapeutsku upotrebu PARP inhibitora kod raka prostate.
Cilj: RBFOX2
Bolest: rak gušterače
Duktalni adenokarcinom gušterače (PDAC) iznimno je agresivan i metastatski, a mutacije u pokretačkim genima koji uzrokuju metastaze PDAC-a još su nepoznate. U članku objavljenom ove godine u časopisu Nature, istraživači su analizirali podatke o spajanju RNA iz velikog broja primarnih i metastatskih tumora PDAC kako bi identificirali događaje diferencijalnog spajanja povezane s progresijom PDAC.
Podaci pokazuju da prekomjerna ekspresija RBFOX2 u metastatskim PDAC staničnim linijama ksenotransplantata (PDX) značajno smanjuje metastatski kapacitet ovih stanica in vitro i in vivo, dok deplecija RBFOX2 u primarnim staničnim linijama tumora gušterače povećava metastatski potencijal ovih stanica . Daljnja analiza sekvenciranja RNA i spajanja otkrila je da aktivnost spajanja RBFOX2 igra ulogu u organizaciji citoskeleta i formiranju fibroznih spojeva. Među ostalim, pokazalo se da je RBFOX2-regulirano spajanje miozin fosfataze RHO-interagirajućeg proteina (MPRIP) povezano s metastazama PDAC, promijenjenom organizacijom citoskeleta i indukcijom fibrilnih spojeva. Rad sugerira da precizna regulacija selektivnih događaja spajanja pomoću RBFOX2 može poslužiti kao potencijalni terapijski modalitet za PDAC.
Cilj: PRRS35
Bolest: Rak jetre
Hepatociti prvenstveno funkcioniraju lučenjem proteina koji reguliraju staničnu proliferaciju, metabolizam i međustaničnu komunikaciju. Tijekom progresije hepatocelularnog karcinoma (HCC), sekretorni proteom hepatocita dinamički se mijenja, i kao rezultat tumorigeneze i kao uzročni čimbenik za tumorigenezu. Kao glavni dio nestaničnih komponenti mikrookruženja tumora (TME), sekretorni proteini služe kao sredstvo međustanične komunikacije između leukocita domaćina i tumorskih stanica, od kojih neke mogu regulirati ponašanje neutrofila u TME.
U članku objavljenom u časopisu Nature Communications, istraživači su otkrili da proteaza PRSS35 djeluje kao supresor tumora u HCC-u kroz izlučenu proteomsku analizu hepatocita i staničnih linija hepatocelularnog karcinoma. Pokazalo se da se aktivni PRSS35 obrađuje cijepanjem preprotein konvertaze, te da postaktivni PRSS35 inhibira razine proteina CXCL2 ciljanjem na specifične regije cijepanog tandem lizina (KK). razgradnja CXCL2 smanjuje regrutiranje neutrofila u tumor i stvaranje izvanstaničnih zamki neutrofila, u konačnici inhibirajući napredovanje HCC-a. Rad primjećuje da ova otkrića proširuju naše razumijevanje uloge hepatocitnog sekretornog proteoma u progresiji raka, istovremeno pružajući osnovu za kliničko prevođenje PRRS35 kao terapeutske mete ili dijagnostičkog biomarkera.
Cilj: SULT1A1
Bolest: Rak jetre
Maligne bolesti jetre kod odraslih, uključujući intrahepatalni kolangiokarcinom (ICC) i hepatocelularni karcinom (HCC), drugi su vodeći uzrok smrti povezanih s rakom u svijetu. Za bolesnike s uznapredovalim ICC-om, standard skrbi je kombinirana kemoterapija. Za bolesnike s uznapredovalim HCC-om, standard skrbi je kombinacija imunoterapije/inhibitora multikinaze. Iako su ti tretmani poboljšali stope odgovora pacijenata i ukupno preživljenje, oni su i dalje neučinkoviti.
U članku objavljenom u časopisu Nature Cancer, koristeći probir visoke propusnosti, proteomiku i in vitro modele otpornosti na lijekove, istraživači su utvrdili da mala molekula YC-1 ima selektivnu aktivnost protiv subpopulacije staničnih linija iz dva tipa raka jetre. Podaci pokazuju da je ova selektivnost određena ekspresijom jetrene intrinzične citoplazmatske sulfotransferaze SULT1A1, koja sulfonira YC-1, a sulfonacija stimulira YC-1 da se kovalentno veže na ostatke lizina ciljanog proteina, obogaćujući za Čimbenici vezanja RNK. Računalnom analizom istraživači su identificirali širu klasu antikancerogenih spojeva ovisnih o SULT1A1-. Ove studije sugeriraju da SULT1A1 ima potencijal biti nova meta za razvoj lijekova za rak jetre, navodi se u radu.
Meta: FGL2
Bolest: glioblastom
Kao član obitelji proteina sličnih fibrinogenu, fibrinogenu sličan 2 (FGL2) ima trombospondinsku aktivnost i imunomodulatorne funkcije kod virusnih infekcija i razvoja raka. Sve je više dokaza da FGL2 djeluje kao imunosupresivni regulator funkcije B stanica, T stanica i dendritičnih stanica (DC) tako što se veže na Fc RIIB i regulira adaptivni imunitet putem citokina tipa Th1 i Th2. Analiza podataka o genomskom profiliranju raka otkrila je da je ekspresija FGL2 negativno povezana s preživljenjem pacijenata s GBM. Stoga je FGL2 atraktivna meta za imunoterapiju tumora mozga.
U radu objavljenom u časopisu Nature Communications, istraživači su otkrili da T stanice koje izražavaju FGL2-specifični jednolančani varijabilni fragment (T-FGL2) induciraju tumor-specifične CD8 plus memorijske T (TRM) stanice koje se nalaze u tkivu, čime sprječavaju recidiv glioblastoma. Ove CD8 plus TRM stanice pokazuju visoko prošireni skup receptora T stanica, koji se razlikuje od onog koji se nalazi u perifernim tkivima. Ove CD8 plus TRM stanice odbacuju stanice glioma kada se prenesu u mozak imunoreaktivnih ili naivnih miševa s nedostatkom T stanica. Mehanički gledano, tretman T-FGL2 stanicama povećao je broj CD69 plus CD8 plus memorijskih T stanica koje žive u mozgu kod miševa s tumorom putem CXCL9/10 i CXCR3 kemokinske signalizacije. Ova otkrića upućuju na to da tumor-specifične CD8 plus TRM stanice u mozgu mogu biti važne u prevenciji recidiva tumora na mozgu, navodi se u radu.
Cilj: PODXL
Bolest: rak prostate
Povišena ekspresija komponenti glikokaliksa i salivarnog mucina pedokaliksina (PODXL), transmembranskog proteina, korelira s lošim kliničkim ishodima kod tumora, što navodi znanstvenike na pomisao da bi ga mogli koristiti kao ciljni biomarker za metastaze raka. S obzirom da je PODXL također potreban za njegovu funkciju u normalnim tkivima, važno je identificirati okolinu specifičnu za tumor koja regulira funkciju PODXL-a.
U članku objavljenom u Science Advances, istraživači su identificirali neočekivanu funkciju PODXL-a kao receptora mamaca za lektin galaktoze-3 (GAL3), koji se oslobađa interakcijom PODXL-GAL3. Istraživači su identificirali molekularni mehanizam koji kontrolira pomak PODXL-a na prometastatsku komponentu glikokaliksa i otkrili da PODXL kao receptor mamac smanjuje invazivni inhibicijski učinak GAL3, te su pokazali da se ta promjena razine može koristiti za identifikaciju pacijenata s rakom prostate s visoke metastaze i loša prognoza.
Cilj: PI5P4K
Bolest: rak prostate
Regulacijski enzimi fosfatidilinozitola (PI) često se mijenjaju kod raka i postali su fokus istraživanja u razvoju lijekova. U članku objavljenom u Science Advances, istraživači su istraživali funkciju fosfatidilinozitol-5-fosfat-4-kinaze (PI5P4K) i pokazali da izoforme PI5P4K utječu na signalizaciju androgenog receptora (AR) koji podržava preživljavanje stanica raka prostate. Pokazalo se da deprivacija androgena utječe na obilje fosfatidilinozitola i povećava unutarstanične razine fosfatidilinozitol (4,5) bifosfata, što ukazuje da regulacija fosfatidilinozitola postaje sve važnija u prilagodbi metaboličkog stresa raka prostate tijekom deprivacije androgena.
Pretpostavlja se da je odnos PI5P4K -AR ublažen disregulacijom mTORC1 i sugerira da se PI5P4K ko-lokalizira s lizosomima, koji su unutarstanična mjesta aktivacije kompleksa mTORC1. Značajno, ovaj odnos PI5P4K -AR postao je istaknut u tkivu prostate miševa nakon kirurškog uklanjanja volumena. Višestruki modeli stanica raka prostate pokazali su značajnu osjetljivost na preživljavanje nakon stabilne inhibicije PI5P4K. U radu se navodi da ovi rezultati podupiru korištenje PI5P4K kao potencijalne mete za rješavanje rastuće zagonetke otpornosti raka prostate na liječenje.
Reference
[1] RBFOX2 modulira metastatski potpis alternativnog spajanja kod raka gušterače. Preuzeto 22. ožujka 2023. s https://www.nature.com/articles/s41586-023-05820-3
[2] SULT1A1-ovisna sulfonacija alkilatora je ranjivost raka jetre ovisna o lozi. Preuzeto 13. ožujka 2023. s https://www.nature.com/articles/s43018-023-00523-0
[3]Izlučena proteaza PRSS35 potiskuje hepatocelularni karcinom onemogućavanjem izvanstaničnih zamki neutrofila posredovanih CXCL2-. Preuzeto 18. ožujka 2023. s https://www.nature.com/articles/s41467-023-37227-z
[4] Prostorna regulacija komponente glikokaliksa podokaliksina je sklopka za prometastatičku funkciju. Preuzeto 3. veljače 2023. s https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1858
[5] PI5P4K podržava metabolizam raka prostate i otkriva ranjivost preživljavanja tijekom inhibicije androgenih receptora. Preuzeto 1. veljače 2023. s https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade8641
[6] Prekomjerna ekspresija TRABID-a omogućuje sintetičku smrtnost prema inhibitoru parp produljenjem zadržavanja 53BP1 pri prekidima dvostrukih lanaca. Preuzeto 31. ožujka 2023. s https://www.nature.com/articles/s41467-023-37499-5
[7]FGL2-ciljane T-stanice pokazuju antitumorske učinke na glioblastom i regrutiraju tumor-specifične T-stanice rezidentne memorije mozga. Preuzeto 10. veljače 2023. s https://www.nature.com/articles/s41467-023-36430-2
Tvrtka trenutno ima široku paletu proizvoda protiv tumora i nudi CDMO usluge. Za potrebe suradnje obratite se na sales2@guodingpharma.com.